多中心开放标签单组非随机化二级UNICORN研究达到初级端点,Osimertinib显示临床活动可控副作用EGFR除Exon20插入外的变异总体响应率55.0%,中位免步生存为9.4个月,中位响应持续时间22.7个月
一线Osimertinib友介肿瘤学系、日本东京国家癌症中心医院和东京合作肿瘤学组的同事于2023年11月22日报告结果JAMA肿瘤学.
作者在后台解释EGFR变异发生在30-35%东亚人和10-15%白氏病人中两种子式常用EGFR变异为Exon 19删除发生于40-50%案例和exon 21L858R替换发生于30-40%案例其余14%变异被称为异常EGFR变异由Exon20插入值(5%)和Exon 18-21中的其他变异组成,Exon 18G719X,exon20S768I和exon21L8611Q具有代表性约14%异常EGFR变异并存EGFR变异,或与其他常用EGFR变异或异同EGFR变异并称复合变异
常用EGFR突变感知EGFR暴频抑制器(TKIs)60-70%和PFS9-19个月异常EGFR变异代表各种变异, 个人变异稀有性阻碍药物开发第一代EGFRTKI不完全有效,但第二代EGFRTKI获得美国食品药管局批准Osimertinib第三代EGFRTKI提供比FLAURA研究中第一代EGFRTKI更好的临床利益和温和副作用EGFR变异
osimertinib效果似乎有限EGFR突变报告RR50%和PFS8.2个月值得注意的是,39%的受研究者先前未经化疗处理osmertiEGFR突变可能被低估前接受化疗并被调查员或回溯评估高估的病人
为解决这些限制问题,日本调查人员进行了UNICORNEGFRsimertinib与simertinib与NSCL入院者一起进行多中心、开标单组二级Osimertinib研究EGFR除前20插入外的变异病人从2020年4月10日到2022年5月31日注册,自最后一名病人注册之日起后续工作6个月研究注册42名异常病人EGFR变异,其中40个符合条件病人每天接受80毫克Osimertinib
初级端点为ORR二级端点为疾病控制率(DCR)、PFS、时间处理失效(TTF)、总体生存(OS)、DOR和OSimertinib安全受访者按意向处理方式列入研究
在40名合格病人中,22人为男性(55.0%),中位年龄72岁(范围为39.0-88.0岁)。最常见的突变有G719X(50.0%)、S768I(25.0%)和L8611Q(20.0%)。ORR为55.0%(90%置信区间40.9%-68.5%)。
DCR为90.0%(95%CI76.3%-97.2%)PFS中值跟踪12.7个月后为9.4个月(95%CI3.7-15.2个月)(范围为2.7-30.7个月)。TTF中位值为9.5个月(95% CI 5.6-30.3个月),OS中位数未达95%CI19.3个月到NR)和中值DOR22.7个月(95%CI9.5个月到NR)。
ORR面向单机或复合器异常EGFR突变率45.5%(90%CI26.9%-65.3%)和66.7%(90%CI43.7%-83.7%)中位PFS面向单机或复合异常EGFR变异为5.4个月(95%CI3.6-22.7个月)和9.8个月(95%CI5.1个月到NR)。居中OS异常EGFR变异为23.0个月(95%CI12.3个月NR)和NR中位DoR为单机或复合异常EGFR变异为22.7个月(95%CI3.6-22.7个月)或NR(95%CI5.7个月到NR)。
11名病人(27.5%)报告了三级或四级不良事件,5名病人(12.5%)开发间肺病所有不良事件都可控制,没有与治疗有关的死亡
作者评论研究限制,包括小样本大小,只包括一个民族,小数病人次类型稀疏EGFR变异和缺少机制调查 抵抗osimertinib因异常性质EGFR变异结果不一致 包括变异子类型然而,这是稀有肿瘤临床试验常见问题
持续第三阶段研究异常EGFR突变-阳性NSCLC将根据大小效果比较afitinib和latinum化疗附加阶段三比较osimertinib和afatinib不太可能,UNICORN研究的结果首先确认i-simertinib为前南南非EGFR变异
未来研究应该包括更多的病人,特别是那些可能证明Osimertinib控制中枢神经系统能力的人循环肿瘤脱氧核糖核酸可用于跟踪响应并调查肿瘤样本和/或血清样本中的抗机制EGFR变异
受邀评论Drs维多利亚EWang医学系和Helen Diller综合癌症中心美州波士顿马萨诸塞总医院医学系Gainor写道,EGFRNSCLC突变发现 催化精密医学新范式异常EGFR突变通常被排除在osimertinib早期临床试验之外,但此后出现了数项研究。
由60名异常病人组成的国际回溯案例集EGFR变异性Osimertinib关联ORR61%和PFS中值9.5个月未来二阶段KCSG-LU15-09研究注册37名非典型病人EGFR韩国变异处理Osimertinib,ORR和PFS中位数为50%和8.2个月与UNICORN一起,这些研究显示一致性结果并支持对异常病人考虑osimertinibEGFR变异
向前推进的一个关键问题,是所有异常EGFR变异应使用相同方法处理短回答论者表示否非典型化EGFR变异代表多变异组别,对这些使用小分子的病人的处理必须逐个化,说明每种变异的分子性质及其对蛋白质和药物交互作用的影响以引导处理
UNICORN研究强调,对于稀有突变,即随机临床研究不易获取、组织周全、未来单臂研究可提供重要洞察力此外,实境数列/登记和篮子试验可能很重要,有助于审查对日益稀有分子子类定向治疗活动下一代测序应广泛应用来提高这些变异特征(以及其他诱因驱动器),因为有的驱动EGFR变换(例如单靠聚合物链响应可能忽略E709X、Exon20和hinkes域复制
尽管先进管理持续提高EGFR变换NSCLC, 病人继续复发同时接受定向治疗最近用新组合增强TKI活动的战略为改进现有标准带来了希望。策略中包括化疗组合、双型抗体和抗体药并发但这些方法大都先由经典病人探索EGFR变异性,这种反机制疗法有可能抑制数组EGFR经典和非典型变异, 因为他们能促进受体内化 并目标下调 以突变不可知方式
UNICORN研究由调查员启动研究,接受AstraZeneca的财政支助研究由TCOG赞助,由九州临床研究支持中心支持接受数据管理支持和其他支持
引用
- Okuma Y, KubotaK, 下川Met al.和东京合作肿瘤组i-LineOsimertinib与NSCLC和UnEGFR变异UNICORN第二阶段非随机临床试验.JAMAOncol欧吉脱机2023年11月22日发布doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5013.
- WangVE,GainorJFOsimertib非细胞肺癌和异常EGFR变异独角兽JAMAOncol欧吉脱机2023年11月22日发布doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5004